「AI醫學科學家」分析胰臟癌之相關共病症

112年05月09日

【本篇報導由健康促進與衛生教育學系  李子奇教授研究團隊提供】 　　胰臟癌是最致命的癌症之一，然而，胰臟癌的危險因素尚未充分確定。研究團隊試圖同時篩選所有與胰臟癌發病率相關的先前疾病，並為這些疾病構建關係網路。本研究方法為臺灣全人口病例對照研究，研究使用全民健保資料庫1997-2013年期間的數據。病例組包括3,726名新診斷為胰臟癌的患者，根據病例組性別、年齡、居住地城鄉別和投保薪資精確配對3,726名對照組。逐步二元邏輯斯迴歸用來分析第一次診斷胰臟癌的1年以前、2年以前…9年以前的既往疾病。路徑分析用於構建先前相關疾病與胰臟癌之間的關係路徑。研究結果顯示，胰臟癌確診1年以前，與胰臟癌顯著相關的疾病共11種，其中正相關9種，負相關2種。路徑分析顯示糖尿病為胰臟癌直接正向影響的先前疾病，而失智症則與胰臟癌呈負相關性。糖尿病、消化性潰瘍和消化系統疾病為胰臟癌發病率相關的先前疾病。   　　本篇研究是一系列「AI醫學科學家」驗證論文之一：探索胰臟癌之相關共病症[1]，類似的分析程式也成功在肌萎縮性脊髓側索硬化症[2, 3]、失智症[4, 5]、全身性紅斑狼瘡得到印證[6]。 　　胰臟癌是致死率很高的癌症，大多數胰臟癌患者在疾病進入晚期甚至已轉移到遠處器官之前都無症狀，使得胰臟癌死亡率與發生率非常接近。因此，儘早識別胰臟癌的發生至關重要，越來越多醫學科學家們的研究證據顯示胰臟癌受多種因素的影響，包括具有特定遺傳疾病或有胰臟癌家族史、糖尿病、高齡、吸煙、肥胖、慢性胰腺炎病史、消化性潰瘍等都與胰臟癌的發生有關。有鑑於胰臟癌的高致死率，本研究團隊也嘗試利用自行開發的「AI醫學科學家」透過嚴謹的大數據分析篩選所有可能與胰臟癌相關的先前疾病，除了驗證「AI醫學科學家」的有效性外，也期望瞭解更多與胰臟癌發病率有關的訊息。 　　分析結果顯示，糖尿病、消化性潰瘍和消化系統疾病為胰臟癌發病率相關的先前疾病，這些發現與前人研究一致。另外，分析結果顯示失智症與胰臟癌呈負相關性(圖1)，許多研究指出，失智症患者罹患癌症的風險較低。但也有許多研究人員認為，認知功能的減損促使許多失智症病患忽視癌症相關症狀而疏於就醫與診斷。也有研究認為失智症患者不易患上癌症，因為癌症的特徵是不受控制的細胞增殖，而與失智症相關的神經退化性變化是神經元細胞過早衰亡，這與癌症的異常細胞增殖特徵相背離。 　　「AI醫學科學家」自動識別胰臟癌的先前疾病結果都可以找到前人研究相佐證，雖然未有更新的發現，但也再次驗證本團隊開發的機器學習程式具有高度的穩定性與有效性。     圖1：胰臟癌首次診斷1年以前相關疾病的路徑分析模型。紅線和藍線分別表示先前疾病與胰腺癌的正負相關性。國際疾病分類第九修訂版代碼顯示在方框中。     參考文獻： Lee, C.T., J.X. Hu, and C.M. Liu, Exploring prior diseases associated with pancreatic cancer. Curr Probl Cancer, 2021. 45(5): p. 100707. Tsai, C.P., C. Hu, and C.T. Lee, Finding diseases associated with amyotrophic lateral sclerosis: a total population-based case-control study. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener, 2019. 20(1-2): p. 82-89. Tsai, C.P., J.K. Lee, and C.T. Lee, Type II diabetes mellitus and the incidence of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol, 2019. 266(9): p. 2233-2243. Liao, J.Y., et al., Exploring prior diseases associated with incident late-onset Alzheimer's disease dementia. PLoS One, 2020. 15(1): p. e0228172. Liu, C.M. and C.T. Lee, Association of Hearing Loss With Dementia. JAMA Netw Open, 2019. 2(7): p. e198112. Chen, J.H. and C.T. Lee, Explore comorbidities associated with systemic lupus erythematosus: a total population-based case-control study. Qjm, 2022. 115(1): p. 17-23.   原文出處： Lee, C.T., J.X. Hu, and C.M. Liu, Exploring prior diseases associated with pancreatic cancer. Curr Probl Cancer, 2021. 45(5): p. 100707. https://doi.org/10.1016/j.currproblcancer.2021.100707  

「AI醫學科學家」分析失智症之相關共病症

110年12月09日

【本篇報導由健康促進與衛生教育學系 李子奇教授研究團隊提供】 　　過去研究已經發現許多與晚發型阿茲海默症（LOAD）相關的先前共病症，但文獻中很少同時分析所有先前疾病。本研究的目標是發掘與LOAD相關的先前疾病並為其構建關聯網絡。我們使用臺灣全民健康保險研究資料庫和重大傷病資料庫，納入1997－2013年的數據進行一項全人口的配對病例對照研究。先前疾病定義以國際疾病分類第九次修訂代碼（ICD-9-CM）前三碼為依據，納入標準要求每個先前疾病ICD代碼至少存在1年且至少有2次門診就診或有1次住院診斷。病例組包括2007－2013年新診斷為LOAD的4,600名患者。LOAD患者按性別和年齡進行匹配，以獲得4,600名對照組個案。使用逐步多元邏輯迴歸分析，篩選了在首次診斷LOAD的1年以前、2年以前、. . .、9年以前先前疾病。路徑分析用於構建先前疾病和LOAD之間的關聯網絡。研究結果顯示，以下先前疾病與LOAD的發生率呈正相關：焦慮（ICD代碼 300）、功能性消化障礙（ICD代碼 564）、精神病理學特異性症狀（ICD代碼 307）、前庭系統疾病（ICD代碼 386）、腦震盪（ICD代碼 850）、尿道和泌尿道疾病（ICD代碼 599）、屈光和調節障礙（ICD代碼 367）和聽力損失（ICD代碼 389）；本研究發現的許多與LOAD 發生率呈正相關的先前疾病和文獻一致。本研究支持論點：精神疾病、聽力、前庭系統和功能性消化系統疾病可能在LOAD的發病機制中起重要作用。    　　人為什麼會得某一種重大疾病？這問題困擾了人類數千年，許多醫學科學家畢其一生都在尋找答案，他們的努力使得醫學知識漸漸地累積；但許多重大且致死性很高的疾病，其成因至今仍不清楚，甚至沒有治療方法。本研究團隊利用大數據資料庫與自行研發的統計分析程式，嘗試以機器學習的方式提供疾病成因的資訊，期望給醫學科學家們新的研究方向參考，加速對特定疾病成因的瞭解及新療法的發展。 　　本篇研究是一系列「AI醫學科學家」驗證論文之一：探索失智症之相關共病症（1），類似的分析程式也成功在肌萎縮性脊髓側索硬化症（2）、胰臟癌（3）、全身性紅斑狼瘡（4）得到印証，大腸癌的驗証結果正在投稿審查中。 　　過去研究關於先前共病症的分析大多以單一時點的診斷資料進行相關分析，且只納入少數共病症進行分析。研究團隊一系列研究使用的「AI醫學科學家」分析程式，控制了性別、年齡、投保地城鄉、投保薪資等社會人口學變項進行配對病例對照研究以校正干擾變項的影響；以國際疾病分類碼第九次修訂代碼（ICD-9-CM）的前3碼為依據盡可能地納入更多疾病進行分析，每一種疾病透過具有2次且存在1年以上全民健保門診紀錄或有1次以上住院紀錄做為疾病納入的驗證條件，而目標疾病的研究對象（如本篇研究的「失智症」）更以領有重大傷病卡為納入依據。 　　本研究的「AI醫學科學家」分析程式具有流行病學與基因體學的研究方法中幾項優勢：（a）多個時點的時序性訊息納入分析模型（b）納入分析疾病具有明確的操作型定義（c）流行病學研究設計校正干擾變項（d）基因體學研究方法的全面分析概念。此外，關於大數據配對分析所需的電腦程式，本研究捨棄傳統迴圈式程式低效率的缺點，研究團隊自行開發了分層隨機抽樣式的配對程式，該程式的大數據配對分析效率較不受納入研究樣本數及配對變數量的影響，可以在數小時內以個人電腦達成百萬人等級的配對研究資料篩選，即可快速從3000萬人口的資料庫中配對完成100萬個病例組及100萬個對照組個案。　 　　失智症是一種嚴重使人衰弱失能的疾病，隨之帶來沉重的社會和經濟負擔，而快速老化的人口結構增加了全世界失智症的罹病率。目前失智症的治療只能幫助緩解症狀，無法治癒。其中，晚發型阿茲海默失智症（Late-onset Alzheimer’s disease dementia, LOAD）佔所有失智症病例的60-80%；然而，LOAD的病因尚不清楚。 　　探索潛在的先前疾病對於預防LOAD流行至關重要。據我們所知，目前還缺乏對所有疾病與LOAD之間相關的研究。LOAD受多種因素的影響，因此同時探索與LOAD相關的既往疾病，並為這些與LOAD相關的疾病構建關聯網絡（圖一），對瞭解LOAD的病因會有幫助。   圖一：與晚發型阿茲海默型失智症相關的先前疾病路徑分析模型。國際疾病分類碼，第九次修訂代碼顯示在方框中     　　本研究的機器學習程式自動發現許多與LOAD有相關的先前疾病，這些疾病與過去研究的發現一致。本研究認為精神疾病、聽力損失、前庭系統和功能性消化系統疾病可能在LOAD發病機制中起重要作用。 　　本研究團隊所開發的「AI醫學科學家」機器學習程式，已發表４個不同疾病主題的研究論文而得到成功驗證，能以低成本並快速地提供醫學科學家們有關重大疾病成因的訊息。   參考文獻 Liao J. Y., Lee C. T., Lin T. Y., Liu C. M. Exploring prior diseases associated with incident late-onset Alzheimer's disease dementia, PloS one 2020: 15: e0228172. Tsai C. P., Hu C., Lee C. T. Finding diseases associated with amyotrophic lateral sclerosis: a total population-based case-control study, Amyotrophic lateral sclerosis & frontotemporal degeneration 2019: 20: 82-89. Lee C. T., Hu J. X., Liu C. M. Exploring prior diseases associated with pancreatic cancer, Curr Probl Cancer 2021: 100707. Chen J. H., Lee C. T. Explore comorbidities associated with systemic lupus erythematosus-A total population-based case-control study, QJM 2020.   原文出處：Liao J. Y., Lee C. T., Lin T. Y., Liu C. M. Exploring prior diseases associated with incident late-onset Alzheimer's disease dementia, PloS one 2020: 15: e0228172  https://doi.org/10.1371/journal.pone.0228172  

「AI醫學科學家」首篇分析漸凍症(ALS)之相關共病症

109年10月13日

【本報導由健康促進與衛生教育學系 李子奇教授研究團隊提供】 背景與目的：探討疾病的共病症對研究疾病成因會有幫助。肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）為一種致死性很高的重大疾病，其成因仍不清楚。本研究利用醫學資料庫探討與ALS有相闗性的疾病。 方法：本研究納入2007年1月1日至2013年12月31日新診斷的705位年齡在15歲以上的ALS患者，以及14,100位性別、年齡、投保單位城鄉別、投保薪資匹配的對照組。研究資料來自全民健康保險研究資料庫和重大傷病檔，研究設計為全人口病例對照研究。ALS初診日前經醫師診斷的共病症分別以首次ALS診斷1、3、5、7或9年之前的觀察期間進行分析。卡方檢定或t檢定用於檢驗ALS患者與對照組之間人口統計學差異。使用條件邏輯斯廻歸模型及逐步篩選法探討這些疾病和ALS風險之間的關係。路徑分析以評估ALS初診日前的共病症和ALS之間的關係路徑。 結果：ALS與28種ALS初診日前的共病症有相關，包括17種正相關和11種負相關共病症。路徑分析顯示這11種負相關疾病可歸類為糖尿病及其併發症。17種正相關疾病可歸類為代謝綜合症、神經炎症、頭部外傷、運動損傷、感染及其併發症。 結論：本研究的結果支持ALS診斷之前出現了代謝異常疾病的假說。代謝紊亂可能影響ALS的發病率，能量代謝缺陷可能在ALS發病機理中起作用。   　　人為什麼會得某一種重大疾病? 這問題困擾了人類數千年，許多醫學科學家畢其一生都在尋找這個問題的答案，他們的努力使得醫學知識漸漸地累積；但許多重大且致死性很高的疾病，其成因至今仍不清楚，甚至沒有治療方法。本研究團隊利用大數據資料庫與自行研發的統計分析程式(序)，嘗試以機器學習的方式提供疾病成因的資訊，期望給醫學科學家們新的研究方向參考，加速對特定疾病成因的瞭解及新療法的發展。 　　但如何証明本篇研究的分析程式(序)是正確有效的呢? 除了在理論及方法學的探究以外，直接將我們的分析程式(序)應用在定疾病成因的探索上，便能初步驗証分析程式(序)的有效性。新的機器學習分析程式(序)所自動產生的結果，必須大部份符合已有的醫學知識，新發現的資訊也必須合乎基礎醫學理論。本篇研究是一系列「AI醫學科學家」驗証論文的第一篇：肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS），俗稱漸涷人的共病症關聯網絡分析(1)。類似的分析程式(序)也成功在晚發型阿茲海默症得到印証(2)，大腸癌、胰臟癌、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等疾病的驗証結果正在投稿審查中。 　　本研究納入2007年1月1日至2013年12月31日新診斷的705位年齡在15歲以上的ALS患者，以及14,100位性別、年齡、投保單位城鄉別、投保薪資匹配的對照組。研究資料來自全民健康保險研究資料庫和重大傷病檔，研究設計為全人口病例對照研究。ALS初診日前經醫師診斷的共病症分別以首次ALS診斷1、3、5、7或9年之前的觀察期間進行分析。卡方檢定或t檢定用於檢驗ALS患者與對照組之間人口統計學差異。使用條件邏輯斯廻歸模型及逐步篩選法探討這些疾病和ALS風險之間的關係。路徑分析用以評估ALS初診日前的共病症和ALS之間的關係路徑。 　　ALS與28種ALS初診日前的共病症有相關，包括17種正相關和11種負相關共病症。路徑分析顯示這11種負相關疾病可歸類為糖尿病及其併發症。17種正相關疾病可歸類為代謝綜合症、神經炎症、頭部外傷、運動損傷、感染及其併發症(圖一)。 　　本研究的結果支持ALS診斷之前出現了代謝異常疾病的假說。代謝紊亂可能對ALS的發病率有影響，能量代謝缺陷可能在ALS發病機理中起作用。   圖一：與肌萎縮性脊髓側索硬化症ALS）相關的先前疾病路徑分析模型。 紅線和藍線表示正相關（728、354、783、333、353、920、434、722、357、355、356、682和717）和負相關（250、709、521、532、536、414，382，V67和924）。 國際疾病分類碼，第九次修訂代碼顯示在方框中。     文章出處：https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/21678421.2018.1522354 參考文獻：  TSAI C. P., HU C., LEE C. T. Finding diseases associated with amyotrophic lateral sclerosis: a total population-based case-control study, Amyotrophic lateral sclerosis & frontotemporal degeneration 2019: 20: 82-89 LIAO J. Y., LEE C. T., LIN T. Y., LIU C. M. Exploring prior diseases associated with incident late-onset Alzheimer's disease dementia, PloS one 2020: 15: e0228172