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益生源乳果糖－對抗發炎與增加細胞自噬改善阿茲海默症

110年10月13日

【本篇報導由生命科學專業學院　謝秀梅教授、李冠群教授研究團隊提供】　　利用調整腸道微生物群已成為治療許多疾病的新興方法，其實也可以透過使用益生源來達成調節之功效，因為益生源可以被人體腸道微生物群利用並刺激微生物生長。我們利用電腦程式進行化合物資料庫的比對找出兩種海藻糖的雙糖類似物，乳果糖和蜜二糖，在之前的研究已證實對於聚麩醯胺和帕金森氏症模式中有神經保護作用。本研究中，我們首先在經寡聚體Aβ25-35毒性處理的小鼠初級海馬迴神經元測試乳果糖和蜜二糖之神經保護效果，發現乳果糖保護效果之有效濃度低於蜜二糖，因此乳果糖被進一步測試其在小鼠模式上之功效。我們在小鼠雙側海馬迴內注射寡聚體Aβ25-35以建立阿茲海默症小鼠模式，在注射Aβ25-35之前先將乳果糖和海藻糖給予小鼠服用。乳果糖或海藻糖的使用均加強了阿茲海默症小鼠的短期記憶和學習。從病理學分析中，我們發現乳果糖和海藻糖的預處理減少了神經發炎現象並增加了細胞自噬的程度。這些結果顯示乳果糖和海藻糖的神經保護作用是透過抗發炎和細胞自噬作用而達成。此外，乳果糖在增強阿茲海默症小鼠突觸蛋白表現之程度優於海藻糖，因此，乳果糖有可能發展成為預防或治療阿茲海默症的雙糖益生源。　　我國已於1993年成為高齡化社會，2018年進入高齡社會，推估將於2025年邁入超高齡社會，阿茲海默症是高齡族群中最常見的失智症疾病，約佔60〜80%，估計全世界有超過4700萬位患者。阿茲海默症特徵是認知能力下降和人格改變，不僅給患者和照護人員帶來嚴重的痛苦，而且給社會帶來巨大的經濟負擔。越來越多的證據表明Aβ寡聚體堆積是造成阿茲海默症的重要原因，腦中Aβ的累積引發一系列反應，包括神經發炎和氧化損傷進而造成認知神經退化。迄今在臨床試驗均未有很成功的藥物能對抗Aβ聚集，因此，尋找有效的治療方式來預防或治療Aβ所造成的傷害有其急迫性。　　2004年的一項研究發現海藻糖（trehalose）對神經退化疾病「亨丁頓氏舞蹈症」具有療效，海藻糖是由兩個葡萄糖以α,α-1,1-糖苷鍵連接而成的非還原性雙糖，隨後，其他實驗室與我們的研究也發現海藻糖對多種因蛋白質不正常摺疊以致堆積的神經退化疾病均有療效，其中也包括阿茲海默症；然而人類消化道中的海藻糖水解酶（trehalase）會將海藻糖分解成葡萄糖，因此若以口服攝取海藻糖，會使得海藻糖到達神經組織作用的效果不彰，因此我們利用電腦程式進行化合物資料庫的比對，找出了與海藻糖結構相似卻不會被海藻糖水解酶分解的另外兩種雙糖，分別是乳果糖（lactulose）與蜜二糖（melibiose）。陸續許多研究發現這些短鏈糖具有益生源的特性，可以刺激腸道微生物群的生長，進而透過腸腦軸對神經功能造成影響。　　本研究中，我們探討乳果糖與蜜二糖對阿茲海默症是否具有潛在的神經保護效果。首先使用經Aβ25-35寡聚體處理之小鼠海馬迴初級神經細胞，建立一個初步的篩藥平臺，發現乳果糖較蜜二糖能以較低劑量有效保護神經細胞，因此以乳果糖進入動物實驗並與海藻糖同時做比較。我們對小鼠進行海藻糖或乳果糖管餵5天後，再以立體定位手術注射Aβ25-35寡聚體至小鼠腦部雙側海馬迴以誘發其阿茲海默症病徵，接著持續對小鼠進行海藻糖或乳果糖管餵25天，期間比較海藻糖與乳果糖對於小鼠學習與記憶與病理特徵之影響與其相關訊息傳遞分子機制。實驗發現乳果糖與海藻糖能夠改善小鼠的空間學習以及短期記憶的能力。另外，乳果糖與海藻糖亦能減少小鼠海馬迴中星狀膠細胞的數量，顯示降低神經發炎損傷，並且提升細胞自噬作用中相關蛋白質的表現量，我們認為乳果糖與海藻糖透過促進細胞自噬作用進而清除對細胞造成毒性與損害的Aβ。在各種分析中，乳果糖與海藻糖的功效不相上下，但是在增進突觸功能蛋白表現方面，乳果糖更勝於海藻糖，因此我們認為乳果糖具有被開發成為阿茲海默氏症預防或治療藥物之潛力。圖說：本研究中，我們首先在阿茲海默症小鼠神經元細胞培養模式測試乳果糖和蜜二糖之神經保護效果，並以海藻糖作為正控制組，結果發現乳果糖保護效果之有效濃度低於蜜二糖，因此乳果糖被進一步測試在阿茲海默症小鼠模式上之功效，同樣以海藻糖作為正控制組。乳果糖或海藻糖的使用均加強了阿茲海默症小鼠的短期記憶和學習提取。病理學分析發現乳果糖和海藻糖減少了神經發炎現象並增加了細胞自噬的程度。由於乳果糖和海藻糖均有益生源的特性，我們認為腸腦軸循環於其間扮演重要角色。原文出處：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jafc.0c07327