微小RNA在膀胱癌治療中的新希望：hsa-miR-30a-3p聯合順鉑療法

113年08月11日

【本篇報導由生命科學系  陳栢均助理教授研究團隊提供】 　　膀胱癌（BC）在西方國家居於泌尿系癌症第二位，然而，高分級肌肉侵犯型膀胱癌（MIBC）因為存在高復發風險並具有較差的生存率，迫切需要新的治療策略。越來越多的證據顯示，微小RNA在各種癌症中具有強大的抗腫瘤特性，因此，以微小RNA為基礎的治療策略可能在癌症治療中極具發展潛力。分析The Cancer Genome Atlas（TCGA）數據庫顯示，hsa-miR-30a-3p在人類膀胱癌中表現下降。研究團隊的體外研究證實，hsa-miR-30a-3p抑制了基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）和MMP-9的表現量，降低了膀胱癌細胞的侵襲能力。此外，hsa-miR-30a-3p直接作用於ATG5、ATG12和Beclin1，透過抑制保護性自噬作用，進一步提高了膀胱癌細胞對順鉑（Cisplatin）的化療敏感性。在腫瘤移植小鼠模型中，hsa-miR-30a3p抑制了腫瘤細胞對肌肉層的侵襲。順鉑與hsa-miR-30a-3p的聯合治療增強了對膀胱癌腫瘤生長的抗腫瘤效應。這項研究提供了一種新策略，即在未來的膀胱癌治療中，將hsa-miR-30a-3p用作輔助或替代療法。   　　膀胱癌（BC）在全球是一個相當常見的泌尿系惡性腫瘤，特別在男性中是癌症相關死亡的第八大原因。膀胱癌可分為兩類：低分級非肌肉侵犯型膀胱癌（NMIBC）和高分級肌肉侵犯型膀胱癌（MIBC），而MIBC患者在診斷時具有更高的遠程轉移風險和較差的預後。儘管已經有治療方法，但相關的患病率和死亡率仍然是一個嚴重的問題，因此臨床研究上迫切需要在膀胱癌治療中找到新的生物標記和有效的治療選項。 　　目前，自噬在膀胱癌中的作用還不是很清楚。研究顯示，自噬在多個腫瘤進展階段中扮演重要角色，包括癌細胞侵襲、上皮-間質轉化、癌幹細胞分化、抵抗藥物治療、腫瘤休眠和遠程轉移等。因此，更深入地瞭解自噬在膀胱癌發展中的作用，將有助於把研究成果轉譯為臨床實踐。近年來利用miRNA藥物在癌症治療中的應用有所增加。這些miRNA藥物可以針對多個基因，對抗癌症的多重抗藥性、抑制癌細胞侵襲，並調節免疫反應，這些都有望提供新的治療選擇。以前的研究在膀胱癌組織中發現了一種潛在的抑制腫瘤的miRNA，名為hsa-miR-30a。因此，研究員需要更深入地瞭解hsa-miR-30a在膀胱癌中的抗腫瘤特性，並開發miRNA的治療方法，以預防和治療膀胱癌。 　　在本研究中發現，膀胱癌組織中的hsa-miR-30a明顯下降，它不僅有效地抑制了與自噬相關的ATG5、ATG12和Beclin1蛋白，還抑制了MMP2和MMP9誘發的膀胱癌細胞遷移和浸潤（如圖1）。此外，研究還發現，通過轉染hsa-miR-30a-3p類似物，可以抑制保護性自噬，提高體外膀胱癌細胞對化療的敏感性，同時在體內減少腫瘤生長和腫瘤細胞對肌肉侵犯性。本研究的證據顯示，hsa-miR-30a-3p透過抑制保護性自噬，增強了化療的效果，可以有效治療高分級肌肉侵犯型膀胱癌，同時降低了MMP2和MMP9調控的細胞侵襲。  圖1：本研究提出之微小RNA（has-miR-30a-3p）在膀胱癌臨床治療的模型機轉圖     原文出處：Hwang, T. I.*, Chen, P. C.*, Tsai, T. F., Lin, J. F., Chou, K. Y., Ho, C. Y., Chen, H. E., & Chang, A. C. (2022). Hsa-miR-30a-3p overcomes the acquired protective autophagy of bladder cancer in chemotherapy and suppresses tumor growth and muscle invasion. Cell death & disease,13(4), 390. https://doi.org/10.1038/s41419-022-04791-z