使阿茲海默症更加惡化的幫兇－蛋白質TDP-43
110年12月09日
【本篇報導由化學系 杜玲嫻副教授研究團隊提供】 全球的失智症患者中約莫有六至七成確診為阿茲海默症，患者好發於65歲以上的長者，近期研究新發現，約30~57%的阿茲海默症病患存在另一種蛋白質TDP-43的異常沉積，並加劇疾病的進展呈現更嚴重的腦萎縮現象。目前阿茲海默症的治癒效果有限，為獲得更佳的治療策略，對此疾病的瞭解應更加透徹，其中，蛋白質TDP-43在此疾病中扮演的角色更不容忽視。 阿茲海默症（Alzheimer's disease, AD）病人腦部的特徵之一即是乙型類澱粉蛋白（amyloid beta, Aβ）和Tau蛋白所形成的類澱粉斑塊，許多實驗室也都進一步證實這些蛋白質聚集會傷害神經細胞，造成腦部萎縮和記憶力嚴重退化。然而近年來，開始有新的證據顯示，除了上述兩種蛋白質以外，還有另一種蛋白質TDP-43亦以不溶解的狀態沉積在AD病人腦中，比例上不為少數。TDP-43蛋白於2006年首度被發現其沉澱物與漸凍人症及腦前側額顳葉退化症有關，而開始受到矚目。在被診斷患有慢性創傷性腦病的個體中，也發現了TDP-43蛋白表現的數量比一般正常的個體高出許多。爾後在AD的新發現，更引起高度的關注，為了使大眾及此領域的研究團隊更了解此疾病的成因機制以及治療的可能，我們即著手研究蛋白質TDP-43與Aβ的關係。 首先，我們透過許多生物化學及生物物理的方法證實，可溶性TDP-43蛋白非常容易形成寡聚體，此寡聚體嚴重干擾Aβ自身的聚集行為，延緩Aβ纖維化，導致Aβ寡聚物存在的時間拉長，對神經細胞的傷害加劇，我們也進一步得知，TDP-43蛋白質N端以及1-265的片段是主要對Aβ產生干擾的區塊，推測是因為這兩個區塊也可以形成寡聚體進而影響Aβ。TDP-43的1-265片段極有可能也存在於AD病人腦中，因為過去實驗已證實與AD高度相關的一種鈣蛋白酶可以剪切全長TDP-43而得到1-265片段。基於這些觀察，有助於我們釐清TDP-43如何使AD病症更加惡化。除此之外，從小鼠實驗中得知，注射TDP-43之後的小鼠對環境及空間方位的辨認能力更為退化，小鼠腦神經細胞內也找到TDP-43與Aβ的確有交互作用，而沉積在同樣斑塊內，使小鼠腦部呈現嚴重的發炎反應。蛋白質TDP-43貌似就扮演著共犯的角色，使這疾病成為一道格外棘手難解的謎題。 過去藥物的發展與人類疾病的治癒已有相當的成效，然而，若是疾病的歷程或機制無法被了解透徹的話，就如同蒙上一層薄紗看不透，篩選出來的藥物也無法真正發揮其療效。阿茲海默症對研究學者來說還像是霧裡看花，未來的研究還需要持續抽絲剝繭，找尋突破性的關鍵，才能獲得解決神經退化性疾病的機會。 更多相關報導: http://www.genetinfo.com/trend-n/item/43683.html https://news.pts.org.tw/article/501918 原文出處：https://www.nature.com/articles/s41467-020-19786-7