抑制CXCL1訊息路徑：類風濕性關節炎的新治療方向

114年04月11日

【本篇報導由生命科學系  陳栢均助理教授研究團隊提供】 　　類風濕性關節炎（Rheumatoid arthritis, RA）是最常見的自體免疫疾病之一，主要影響手部和足部的關節。多種趨化因子及其受體透過招募免疫細胞，在RA的病程中扮演重要角色。C-X-C基序趨化因子配體1（CXCL1）是一種招募多種免疫細胞的趨化因子，其在RA患者中的表達量可能會上升。然而，針對CXCL1在RA發病過程中作用的探討仍然不足。本研究發現，CXCL1在類風濕性關節炎滑膜成纖維細胞（Rheumatoid arthritis synovial fibroblasts, RASFs）中，以劑量和時間依賴性方式促進環氧合酶-2（Cyclooxygenase-2, COX-II）的表達。在RASFs中過度表達CXCL1會顯著增加COX-II的表達，而使用shRNA質粒進行轉染則明顯降低了COX-II的表達。接著，研究團隊確認了CXCL1促進COX-II表達的分子機制，並發現CXC趨化因子受體2（CXCR2）、磷脂酶C（Phospholipase C, PLC）和蛋白激酶C（Protein kinase C, PKC）信號傳導調控RASFs中CXCL1誘導的COX-II表現。此外，研究結果顯示，CXCL1可促進RASFs中核因子κB（Nuclear factor-kappa B, NF-κB）的轉錄活性，進一步支持其在RA炎症反應中的作用。總結來說，本研究提供了CXCL1在RA發病機制中作用的新見解。   　　本研究深入探討了CXCL1在類風濕性關節炎（RA）中的角色，特別著重於它如何在類風濕滑膜成纖維細胞（RASFs）中促進COX-II的表達，從而加劇關節內的炎症反應。研究發現，CXCL1可以透過CXCR2受體與信號傳導通路如PLC、PKC和NF-κB，強化COX-II的表達，進一步推動RA的慢性炎症發展。 　　首先，研究證實RA患者體內的CXCL1水平顯著上升，並且它會提升COX-II的表達。COX-II作為炎症的標誌物，與RA的持續性炎症過程緊密相連。研究指出，CXCL1透過CXCR2受體觸發COX-II表達，而當CXCR2被抑制時，CXCL1誘導的COX-II表達顯著減少，強烈顯示了CXCL1-CXCR2軸在RA發病過程中的核心地位。 　　進一步的機制分析顯示，CXCL1的促炎效應主要依賴於激活PLC、PKC和c-Src等多條信號路徑，最終這些路徑共同激活NF-κB，帶動COX-II表達。實驗顯示，阻斷這些關鍵路徑的抑制劑能有效減少COX-II的表達，同時降低NF-κB的轉錄活性，進一步證明這些通路在CXCL1誘導的炎症反應中扮演重要角色。 　　研究團隊最後提出了將CXCL1和CXCR2作為RA潛在治療靶點的構想。透過抑制CXCL1-CXCR2軸，不僅有望減少COX-II的表達，還能舒緩RA帶來的慢性炎症與疼痛，為RA的治療策略開拓了新的方向。   原文出處： Hou, C. H., Chen, P. C., & Liu, J. F. (2023). CXCL1 enhances COX-II expression in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts by CXCR2, PLC, PKC, and NF-κB signal pathway. International Immunopharmacology,124, 110909. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.110909