「AI醫學科學家」分析失智症之相關共病症

110年12月09日

【本篇報導由健康促進與衛生教育學系 李子奇教授研究團隊提供】 　　過去研究已經發現許多與晚發型阿茲海默症（LOAD）相關的先前共病症，但文獻中很少同時分析所有先前疾病。本研究的目標是發掘與LOAD相關的先前疾病並為其構建關聯網絡。我們使用臺灣全民健康保險研究資料庫和重大傷病資料庫，納入1997－2013年的數據進行一項全人口的配對病例對照研究。先前疾病定義以國際疾病分類第九次修訂代碼（ICD-9-CM）前三碼為依據，納入標準要求每個先前疾病ICD代碼至少存在1年且至少有2次門診就診或有1次住院診斷。病例組包括2007－2013年新診斷為LOAD的4,600名患者。LOAD患者按性別和年齡進行匹配，以獲得4,600名對照組個案。使用逐步多元邏輯迴歸分析，篩選了在首次診斷LOAD的1年以前、2年以前、. . .、9年以前先前疾病。路徑分析用於構建先前疾病和LOAD之間的關聯網絡。研究結果顯示，以下先前疾病與LOAD的發生率呈正相關：焦慮（ICD代碼 300）、功能性消化障礙（ICD代碼 564）、精神病理學特異性症狀（ICD代碼 307）、前庭系統疾病（ICD代碼 386）、腦震盪（ICD代碼 850）、尿道和泌尿道疾病（ICD代碼 599）、屈光和調節障礙（ICD代碼 367）和聽力損失（ICD代碼 389）；本研究發現的許多與LOAD 發生率呈正相關的先前疾病和文獻一致。本研究支持論點：精神疾病、聽力、前庭系統和功能性消化系統疾病可能在LOAD的發病機制中起重要作用。    　　人為什麼會得某一種重大疾病？這問題困擾了人類數千年，許多醫學科學家畢其一生都在尋找答案，他們的努力使得醫學知識漸漸地累積；但許多重大且致死性很高的疾病，其成因至今仍不清楚，甚至沒有治療方法。本研究團隊利用大數據資料庫與自行研發的統計分析程式，嘗試以機器學習的方式提供疾病成因的資訊，期望給醫學科學家們新的研究方向參考，加速對特定疾病成因的瞭解及新療法的發展。 　　本篇研究是一系列「AI醫學科學家」驗證論文之一：探索失智症之相關共病症（1），類似的分析程式也成功在肌萎縮性脊髓側索硬化症（2）、胰臟癌（3）、全身性紅斑狼瘡（4）得到印証，大腸癌的驗証結果正在投稿審查中。 　　過去研究關於先前共病症的分析大多以單一時點的診斷資料進行相關分析，且只納入少數共病症進行分析。研究團隊一系列研究使用的「AI醫學科學家」分析程式，控制了性別、年齡、投保地城鄉、投保薪資等社會人口學變項進行配對病例對照研究以校正干擾變項的影響；以國際疾病分類碼第九次修訂代碼（ICD-9-CM）的前3碼為依據盡可能地納入更多疾病進行分析，每一種疾病透過具有2次且存在1年以上全民健保門診紀錄或有1次以上住院紀錄做為疾病納入的驗證條件，而目標疾病的研究對象（如本篇研究的「失智症」）更以領有重大傷病卡為納入依據。 　　本研究的「AI醫學科學家」分析程式具有流行病學與基因體學的研究方法中幾項優勢：（a）多個時點的時序性訊息納入分析模型（b）納入分析疾病具有明確的操作型定義（c）流行病學研究設計校正干擾變項（d）基因體學研究方法的全面分析概念。此外，關於大數據配對分析所需的電腦程式，本研究捨棄傳統迴圈式程式低效率的缺點，研究團隊自行開發了分層隨機抽樣式的配對程式，該程式的大數據配對分析效率較不受納入研究樣本數及配對變數量的影響，可以在數小時內以個人電腦達成百萬人等級的配對研究資料篩選，即可快速從3000萬人口的資料庫中配對完成100萬個病例組及100萬個對照組個案。　 　　失智症是一種嚴重使人衰弱失能的疾病，隨之帶來沉重的社會和經濟負擔，而快速老化的人口結構增加了全世界失智症的罹病率。目前失智症的治療只能幫助緩解症狀，無法治癒。其中，晚發型阿茲海默失智症（Late-onset Alzheimer’s disease dementia, LOAD）佔所有失智症病例的60-80%；然而，LOAD的病因尚不清楚。 　　探索潛在的先前疾病對於預防LOAD流行至關重要。據我們所知，目前還缺乏對所有疾病與LOAD之間相關的研究。LOAD受多種因素的影響，因此同時探索與LOAD相關的既往疾病，並為這些與LOAD相關的疾病構建關聯網絡（圖一），對瞭解LOAD的病因會有幫助。   圖一：與晚發型阿茲海默型失智症相關的先前疾病路徑分析模型。國際疾病分類碼，第九次修訂代碼顯示在方框中     　　本研究的機器學習程式自動發現許多與LOAD有相關的先前疾病，這些疾病與過去研究的發現一致。本研究認為精神疾病、聽力損失、前庭系統和功能性消化系統疾病可能在LOAD發病機制中起重要作用。 　　本研究團隊所開發的「AI醫學科學家」機器學習程式，已發表４個不同疾病主題的研究論文而得到成功驗證，能以低成本並快速地提供醫學科學家們有關重大疾病成因的訊息。   參考文獻 Liao J. Y., Lee C. T., Lin T. Y., Liu C. M. Exploring prior diseases associated with incident late-onset Alzheimer's disease dementia, PloS one 2020: 15: e0228172. Tsai C. P., Hu C., Lee C. T. Finding diseases associated with amyotrophic lateral sclerosis: a total population-based case-control study, Amyotrophic lateral sclerosis & frontotemporal degeneration 2019: 20: 82-89. Lee C. T., Hu J. X., Liu C. M. Exploring prior diseases associated with pancreatic cancer, Curr Probl Cancer 2021: 100707. Chen J. H., Lee C. T. Explore comorbidities associated with systemic lupus erythematosus-A total population-based case-control study, QJM 2020.   原文出處：Liao J. Y., Lee C. T., Lin T. Y., Liu C. M. Exploring prior diseases associated with incident late-onset Alzheimer's disease dementia, PloS one 2020: 15: e0228172  https://doi.org/10.1371/journal.pone.0228172  

患注意力缺乏及過動症會增加死亡風險嗎?

109年10月13日

【本報導由健康促進與衛生教育學系 李子奇教授研究團隊提供】 背景與目的：很少有研究探討「注意力缺乏及過動症」(ADHD)的死亡風險，而且現有的前人研究結論並不一致，且缺乏有關個別死因的訊息。本研究探討台灣ADHD與死亡率之間的關係。 方法：使用全台灣人口的全民健保資料庫進行回溯性世代研究。ADHD組包括275,980位在2000年1月1日至2012年12月31日之間新診斷的4至44歲ADHD病人。將前述患有ADHD的病人與1,931,860位性別和年齡匹配的對照組進行比較分析。自殺、意外傷害、兇殺和自然原因死亡率等結果變項分別以競爭風險調整Cox回歸模型進行分析，探討ADHD與個別死因的關係。 結果：在觀察期間ADHD組有727人(0.26％)而非ADHD組則為3,594人(0.19％)死亡。在ADHD組的死亡者中，有546人(75.1％) 是男性，對照組中2,852名(79.4％)是男性。在調整了潛在的干擾因子之後，與非ADHD組相比，ADHD患者有更高的總死亡率 (調整後危險比1.07; 95％CI，1.00-1.17)，而且在自殺(調整後的危險比2.09; 95％CI，1.62-2.71)、意外傷害(調整後的危險比1.30; 95％CI，1.10-1.52)和兇殺案（調整後的危險比2.00; 95％CI 1.09-3.68）ADHD患者的死亡率也都比對照組更高。兩組在自然原因死亡的風險上則相近。 結論：在本研究中，ADHD的患者有更高的傷害原因相關死亡率，特別是由於自殺、意外傷害和兇殺造成的死亡率。儘管ADHD患者的傷害死亡風險顯著高於非ADHD組，但因研究個案多為年輕人，其絕對死亡風險很低。    　　很少有研究探討「注意力缺乏及過動症」(ADHD)的死亡風險，而且現有的前人研究結論並不一致，且缺乏有關個別死因的訊息。由於ADHD好發於年輕族群；因此，探討ADHD對死亡的影響力變得很困難，需要大數據的研究個案並追蹤一段長的時間才能實証出結果，特別是若還要探討個別死因(如自殺)的話，樣本數與追蹤時間就必須更加大與拉長。 　　本研究探討台灣ADHD與死亡率之間的關係，使用了全台灣人口的全民健保資料庫進行回溯性世代研究，據我們所知，本研究納入的研究對象是迄今發表的研究中最大者，我們不但實証了ADHD會增加總死亡率，更重要的是透過大數據的分析，我們細部探討了自殺、意外傷害、兇殺和自然原因等個別死因的死亡率。本研究發表於美國醫學會新發行的open access 期刊JAMA network open (2019 impact factor=5.032, 19/165=11.5% in medicine general & internal)(1) 　　研究對象ADHD組包括275,980位在2000年1月1日至2012年12月31日之間新診斷的4至44歲ADHD病人(圖一)將前述患有ADHD的病人與1,931,860位性別和年齡匹配的對照組進行比較分析。使用Cox回歸分析ADHD與死亡率之間的關聯，分析控制了性別、年齡、投保單位城鄉別、投保薪資、門診就診次數、先天缺陷、智能不足、憂鬱症、自閉症、物質濫用、行為障礙和對立反抗症。自殺、意外傷害、兇殺和自然原因死亡率等結果變項分別以競爭風險調整Cox回歸模型進行分析，探討ADHD與個別死因的關係。 　　ADHD組與對照組的平均（標準差）年齡皆為9.61(5.74)歲。大部分研究個案是男性(ADHD組為209,406； 對照組為1,465,842；兩組男性均佔75.88％)。兩組比較世代共計4,321名個案在觀察期間死亡（所有研究個案累計觀察期為1,510萬人-年），ADHD組有727人(0.26％)而非ADHD組則為3,594人(0.19％)死亡。在ADHD組的死亡者中，有546人(75.1％) 是男性，對照組中2,852名(79.4％)是男性。在調整了潛在的干擾因子之後，與非ADHD組相比，ADHD患者有更高的總死亡率 (調整後危險比1.07; 95％CI，1.00-1.17)，而且在自殺(調整後的危險比2.09; 95％CI，1.62-2.71)、意外傷害(調整後的危險比1.30; 95％CI，1.10-1.52)和兇殺案（調整後的危險比2.00; 95％CI 1.09-3.68）ADHD患者的死亡率也都比對照組更高。兩組在自然原因死亡的風險上則相近。 　　在本研究中，ADHD的患者有更高的傷害原因相關死亡率，特別是由於自殺、意外傷害和兇殺造成的死亡率。儘管ADHD患者的傷害死亡風險顯著高於非ADHD組，但因研究個案多為年輕人，其絕對死亡風險很低。 圖一：研究個案篩選流程   文章來源：Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and Mortality Risk in Taiwan | Attention Deficit/Hyperactivity Disorders | JAMA Network Open | JAMA Network  參考文獻： CHEN V. C., CHAN H. L., WU S. I., LEE M., LU M. L., LIANG H. Y., DEWEY M. E., STEWART R., LEE C. T. Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and Mortality Risk in Taiwan, JAMA Netw Open 2019: 2: e198714 

「AI醫學科學家」首篇分析漸凍症(ALS)之相關共病症

109年10月13日

【本報導由健康促進與衛生教育學系 李子奇教授研究團隊提供】 背景與目的：探討疾病的共病症對研究疾病成因會有幫助。肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）為一種致死性很高的重大疾病，其成因仍不清楚。本研究利用醫學資料庫探討與ALS有相闗性的疾病。 方法：本研究納入2007年1月1日至2013年12月31日新診斷的705位年齡在15歲以上的ALS患者，以及14,100位性別、年齡、投保單位城鄉別、投保薪資匹配的對照組。研究資料來自全民健康保險研究資料庫和重大傷病檔，研究設計為全人口病例對照研究。ALS初診日前經醫師診斷的共病症分別以首次ALS診斷1、3、5、7或9年之前的觀察期間進行分析。卡方檢定或t檢定用於檢驗ALS患者與對照組之間人口統計學差異。使用條件邏輯斯廻歸模型及逐步篩選法探討這些疾病和ALS風險之間的關係。路徑分析以評估ALS初診日前的共病症和ALS之間的關係路徑。 結果：ALS與28種ALS初診日前的共病症有相關，包括17種正相關和11種負相關共病症。路徑分析顯示這11種負相關疾病可歸類為糖尿病及其併發症。17種正相關疾病可歸類為代謝綜合症、神經炎症、頭部外傷、運動損傷、感染及其併發症。 結論：本研究的結果支持ALS診斷之前出現了代謝異常疾病的假說。代謝紊亂可能影響ALS的發病率，能量代謝缺陷可能在ALS發病機理中起作用。   　　人為什麼會得某一種重大疾病? 這問題困擾了人類數千年，許多醫學科學家畢其一生都在尋找這個問題的答案，他們的努力使得醫學知識漸漸地累積；但許多重大且致死性很高的疾病，其成因至今仍不清楚，甚至沒有治療方法。本研究團隊利用大數據資料庫與自行研發的統計分析程式(序)，嘗試以機器學習的方式提供疾病成因的資訊，期望給醫學科學家們新的研究方向參考，加速對特定疾病成因的瞭解及新療法的發展。 　　但如何証明本篇研究的分析程式(序)是正確有效的呢? 除了在理論及方法學的探究以外，直接將我們的分析程式(序)應用在定疾病成因的探索上，便能初步驗証分析程式(序)的有效性。新的機器學習分析程式(序)所自動產生的結果，必須大部份符合已有的醫學知識，新發現的資訊也必須合乎基礎醫學理論。本篇研究是一系列「AI醫學科學家」驗証論文的第一篇：肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS），俗稱漸涷人的共病症關聯網絡分析(1)。類似的分析程式(序)也成功在晚發型阿茲海默症得到印証(2)，大腸癌、胰臟癌、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等疾病的驗証結果正在投稿審查中。 　　本研究納入2007年1月1日至2013年12月31日新診斷的705位年齡在15歲以上的ALS患者，以及14,100位性別、年齡、投保單位城鄉別、投保薪資匹配的對照組。研究資料來自全民健康保險研究資料庫和重大傷病檔，研究設計為全人口病例對照研究。ALS初診日前經醫師診斷的共病症分別以首次ALS診斷1、3、5、7或9年之前的觀察期間進行分析。卡方檢定或t檢定用於檢驗ALS患者與對照組之間人口統計學差異。使用條件邏輯斯廻歸模型及逐步篩選法探討這些疾病和ALS風險之間的關係。路徑分析用以評估ALS初診日前的共病症和ALS之間的關係路徑。 　　ALS與28種ALS初診日前的共病症有相關，包括17種正相關和11種負相關共病症。路徑分析顯示這11種負相關疾病可歸類為糖尿病及其併發症。17種正相關疾病可歸類為代謝綜合症、神經炎症、頭部外傷、運動損傷、感染及其併發症(圖一)。 　　本研究的結果支持ALS診斷之前出現了代謝異常疾病的假說。代謝紊亂可能對ALS的發病率有影響，能量代謝缺陷可能在ALS發病機理中起作用。   圖一：與肌萎縮性脊髓側索硬化症ALS）相關的先前疾病路徑分析模型。 紅線和藍線表示正相關（728、354、783、333、353、920、434、722、357、355、356、682和717）和負相關（250、709、521、532、536、414，382，V67和924）。 國際疾病分類碼，第九次修訂代碼顯示在方框中。     文章出處：https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/21678421.2018.1522354 參考文獻：  TSAI C. P., HU C., LEE C. T. Finding diseases associated with amyotrophic lateral sclerosis: a total population-based case-control study, Amyotrophic lateral sclerosis & frontotemporal degeneration 2019: 20: 82-89 LIAO J. Y., LEE C. T., LIN T. Y., LIU C. M. Exploring prior diseases associated with incident late-onset Alzheimer's disease dementia, PloS one 2020: 15: e0228172